Seyfried comenzó su carrera de modelaje a la edad de 11 años, apareciendo en la portada de tres libros. Obtuvo su primer contrato como el papel de Montgomery Lucy Lucinda Marie en "As the World Turns" en el año 2000. Ella apareció en su papel de segundo contrato como Joni Stafford en "All My Children" en 2002.
No fue hasta que ella co-protagonizó junto a Lindsay Lohan y Rachel McAdams en "Mean Girls", que su carrera comenzó a crecer. Ella interpreta a Karen Smith, una niña boba, pero hermosa y popular de la escuela que está clasificada como "una de las personas más tontas que nunca se cumplen".
Seyfried también tuvo un papel recurrente como Lilly Kane en la aclamada serie de UPN "Veronica Mars", jugando el mejor amigo de Verónica, quien fue asesinado misteriosamente en el comienzo de la serie.
También se puede ver en las películas independientes "Nine Lives" (junto a Glenn Close, Holly Hunter y Sissy Spacek), "American Gun", que protagoniza junto a Donald Sutherland, Forest Whitaker y Marcia Gay Harden, y la película "Los perros alfa "Un proyecto de Nick Cassavetes sobre un secuestro que se produce por una deuda de drogas. Amanda interpreta el papel de Julie con co-estrellas Justin Timberlake, Sharon Stone y Emile Hirsh.